Sinopse: A nova aventura começa no deserto em 1957 - o auge da Guerra Fria. Indy (Harrison Ford) e seu ajudante Mac (Ray Winstone) escaparam por pouco de um encontro com nefastos agentes soviéticos em um campo de pouso remoto. Agora, o Professor Jones voltou à sua casa na Universidade Marshall – apenas para descobrir que as coisas foram de mal a pior. Seu amigo e reitor da escola (Jim Broadbent) explica que as ações recentes de Indy o tornaram alvo de suspeita e que o governo está pressionando a universidade para que o demita. Ao deixar a cidade, Indiana conhece o rebelde jovem Mutt (Shia LaBeouf), que tem enorme desprezo pelo arqueólogo, mas também uma proposta: Se ele ajudar Mutt em uma missão com razões extremamente pessoais, Indy pode deparar-se com um dos maiores achados arqueológicos de todos os tempos: A Caveira de Cristal de Akator, um lendário objeto de fascinação, superstição e medo. Mas conforme Indy e Mutt partem para os cantos mais remotos do Peru - terra de tumbas ancestrais, exploradores esquecidos e uma suposta cidade de ouro - eles rapidamente percebem que não estão sozinhos em sua jornada. Agentes soviéticos também estão em busca do artefato, entre eles a fria e devastadoramente bela Irina Spalko (Cate Blanchett), cujo esquadrão de elite está cruzando o globo atrás da Caveira de Cristal, que eles acreditam que ajudará o império soviético a dominar o mundo. Indy e Mutt precisam encontrar uma maneira de enganar os soviéticos, seguir a impenetrável trilha de mistério, enfrentar inimigos e amigos de moral questionável e, acima de tudo, impedir que a poderosa Caveira de Cristal, caia nas mãos erradas.

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