Sinopse: É 1933 e a atriz de teatro de vaudeville Ann Darrow (Naomi Watts) se vê sem meios de se sustentar, como tantos outros nova-iorquinos durante a Grande Depressão. Enquanto considera, relutantemente, em se afundar numa carreira no teatro burlesco, também conhecido como cabaré, ela vaga pelas ruas de Manhattan sem objetivo — até ser acometida pela fome, que a faz roubar uma maçã. Salva pelo cineasta Carl Denham (Jack Black), Ann Darrow é convidada para ser a atriz principal de sua próxima produção. Indecisa, acaba aceitando quando descobre que o roteirista é o respeitado dramaturgo Jack Driscoll (Adrien Brody). Na verdade, o diretor Carl Denham teve o patrocínio cancelado para seu filme inacabado e foi deixado na mão pela atriz principal. Mas ele tem até o fim do dia para embarcar a equipe e o elenco no cargueiro fretado S.S. Venture rumo a um destino que ninguém a bordo pode imaginar: a Ilha da Caveira, que abriga uma raça perdida e uma miríade de criaturas formidáveis e não-extintas. O que acontece na Ilha da Caveira mudará a vida de todos que estão a bordo do S.S. Venture, mas principalmente, de uma criatura extraordinariamente grande e aparentemente má, que no fundo, só luta por sua sobrevivência e busca proteger os que ama.

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