Sinopse: Após um arquivo do sistema de proteção à testemunha ser roubado do Governo dos Estados Unidos, uma série de cinco assassinatos de participantes do programa ocorre. Para desvendar o caso é contratada a Agência de Detetives Charles Townsend, que coloca Natalie (Cameron Diaz), Dylan (Drew Barrymore) e Alex (Lucy Liu) na investigação. A principal suspeita de ter cometido o roubo e os assassinatos é Madison Lee (Demi Moore), uma ex-pantera que deixou a agência tempos atrás para entrar no mundo do crime. Bill Murray apenas não trabalhou em As Panteras - Detonando porque, após o 1º filme, jurou que jamais trabalharia novamente em um filme ao lado da atriz Lucy Liu. Na época das filmagens de As Panteras ambos tiveram diversas brigas, que provocaram tal decisão.

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